UBT251 vs Retatrutide: Sljedeće poglavlje u istraživanju gojaznosti s trostrukim agonistima

Razvoj lijekova za gojaznost brzo napreduje dalje od konvencionalnih agonista GLP-1 receptora. Nakon tretmana s jednim receptorom poput semaglutida i dvostrukih GLP-1/GIP agonista poput tirzepatida, istraživači se sada fokusiraju na molekule koje istovremeno aktiviraju tri metabolička puta.

Dva najpažljivije praćena kandidata su retatrutid, koji je razvio Eli Lilly, i UBT251, prvobitno razvijen od strane United Biotechnology, a sada se razvija međunarodno sa Novo Nordiskom.

Retatrutid je i dalje daleko ispred u kliničkom razvoju, ali UBT251 je privukao značajnu pažnju nakon što je proizveo do 19,7% prosječno smanjenje tjelesne težine nakon samo 24 sedmice u kineskom ispitivanju gojaznosti faze 2. Rezultat je pozicionirao UBT251 kao jednog od najperspektivnijih novih konkurenata u novoj kategoriji trostrukih agonista.

Šta je UBT251?

UBT251 je sintetički peptid dugog djelovanja namijenjen za primjenu jednom sedmično. Aktivira tri hormonska receptora uključena u apetit, regulaciju glukoze i metabolizam energije:

• GLP-1 receptor
• GIP receptor
• Glukagonski receptor

Molekul je prvobitno razvio United Biotechnology. U martu 2025. godine, Novo Nordisk je dobio ekskluzivna prava na razvoj i komercijalizaciju izvan kontinentalne Kine, Hong Konga, Makaa i Tajvana. Sporazum je uključivao avansno plaćanje i potencijalne isplate za prekretnice koje bi mogle dovesti njegovu ukupnu vrijednost do približno 2 milijarde dolara.

Ugovor o licenciranju odražava rastući strateški značaj lijekova s ​​trostrukim agonistima. Umjesto da se oslanjaju na jedan put kontrole apetita, ovi molekuli su dizajnirani da koordiniraju nekoliko metaboličkih signala unutar jednog peptida.

Zašto ciljati na tri receptora?

GLP-1, GIP i glukagon imaju različite fiziološke funkcije. Trostruki agonist pokušava kombinirati njihove komplementarne efekte uz održavanje prihvatljivog sigurnosnog profila.

GLP-1

Aktivacija GLP-1 receptora podržava glukozno-zavisnu sekreciju inzulina, smanjuje apetit i može odgoditi pražnjenje želuca. Čini osnovu mnogih modernih lijekova koji se koriste kod gojaznosti i dijabetesa tipa 2.

GIP

GIP također učestvuje u lučenju inzulina ovisnom o glukozi. U kombinaciji s aktivnošću GLP-1, može pojačati ukupni učinak na apetit, kontrolu glukoze i tjelesnu težinu.

Glukagon

Aktivacija glukagonskog receptora ima složeniju ulogu. Glukagon može povisiti nivo glukoze u krvi, ali može i povećati potrošnju energije te utjecati na metabolizam lipida i jetre. U pažljivo uravnoteženom trostrukom agonistu, aktivnost GLP-1 i GIP-a može pomoći u suzbijanju porasta glukoze povezanog s glukagonom, a istovremeno sačuvati neke od njegovih potencijalnih metaboličkih koristi.

Kliničko ponašanje trostrukog agonista stoga ne zavisi samo od toga koje receptore aktivira, već i od relativne jačine i trajanja aktivnosti na svakom receptoru. Dva lijeka koja ciljaju ista tri receptora i dalje mogu proizvesti različite profile efikasnosti, sigurnosti i podnošljivosti.

Rezultati UBT251 faze 2 testa za gojaznost

Uključen je u drugu fazu ispitivanja UBT251 205 odraslih Kineza sa gojaznošću ili prekomjernom težinom praćenom najmanje jednim stanjem povezanim s težinom. Učesnici su imali prosječnu početnu tjelesnu težinu od 92,2 kilograma i prosječni BMI od 33,1 kg/m².

Učesnici su primali sedmične injekcije UBT251 u različitim dozama i rasporedima povećanja doze ili placebo tokom 24 sedmice. Prosječno smanjenje tjelesne težine zabilježeno u grupama koje su primale UBT251 kretalo se od:

• 13,6% do 19,7% sa UBT251
• 2,0% sa placebom

Grupa s najboljim rezultatima u tretmanu izgubila je u prosjeku približno 17,5 kilograma. Istraživači su također izvijestili da učesnici nisu dostigli jasan plato gubitka težine kada se završio period tretmana od 24 sedmice.

Kategorijski rezultati su također bili značajni. U zavisnosti od grupe tretmana:

• Čak 98,1% učesnika izgubilo je najmanje 5% svoje početne težine.
• Do 89,8% je izgubilo najmanje 10%.
• Do 48,4% je izgubilo najmanje 20%.

Prijavljeni sigurnosni profil bio je uglavnom u skladu s utvrđenom klasom agonista GLP-1 receptora. Istraživači nisu identificirali očigledno, o dozi ovisno povećanje ukupnih neželjenih događaja povezanih s liječenjem tokom 24-sedmične studije. Međutim, ispitivanje je bilo relativno malo i kratko, tako da će biti potrebne veće i duže studije kako bi se okarakterizirali neuobičajeni ili odgođeni sigurnosni rizici.

UBT251 i dijabetes tipa 2

UBT251 se također istražuje kod osoba s dijabetesom tipa 2. U drugom 24-sedmičnom kineskom ispitivanju faze 2, kandidat je postigao prosječno smanjenje HbA1c do 2,16 procentnih poena i prosječno smanjenje tjelesne težine do 9,8%.

Studija dijabetesa procijenila je sedmične doze od 2 mg, 4 mg i 6 mg, uz placebo i semaglutid od 1 mg. Ovi rani rezultati ukazuju na to da UBT251 može imati potencijal i kod gojaznosti i kod indikacija za kontrolu glukoze, iako je i dalje potrebna potvrda u većim međunarodnim studijama.

Kako se UBT251 poredi sa Retatrutidom?

Retatrutid je također peptid koji se primjenjuje jednom sedmično i aktivira GLP-1, GIP i glukagonske receptore. Njegov klinički program je znatno napredniji od onog kod UBT251.

U studiji faze 2 retatrutida kod gojaznosti, najveća proizvedena doza:

• Prosječno smanjenje težine od 17,5% nakon 24 sedmice
• 24,2% prosječno smanjenje težine nakon 48 sedmica

Ovi rezultati su potvrdili da je retatrutid važan dokaz koncepta trostrukog receptorskog agonizma u liječenju gojaznosti.

Kasniji rezultati faze 3 učvrstili su taj stav. U studiji TRIUMPH-1, učesnici koji su primali 12 mg retatrutida izgubili su u prosjeku 28,3% njihove tjelesne težine nakon 80 sedmicaMeđu učesnicima s početnim BMI od najmanje 35 koji su nastavili u unaprijed određenom produžetku, prosječni gubitak težine postignut je 30,3% u 104. sedmici.

Retatrutide je također završio studije faze 3 koje uključuju dijabetes tipa 2, osteoartritis koljena i opstruktivnu apneju u snu. Eli Lilly je izvijestio o značajnim poboljšanjima tjelesne težine, HbA1c, kardiometaboličkih markera i nekoliko komplikacija povezanih s gojaznošću, iako je još uvijek potreban regulatorni pregled prije nego što lijek postane komercijalno dostupan.

Da li je UBT251 već bolji od Retatrutidea?

Bilo bi preuranjeno donijeti takav zaključak.

Na prvi pogled, smanjenje težine od 19,7% kod UBT251 studije nakon 24 sedmice čini se većim od 17,5% zabilježenih kod retatrutida u istom vremenskom trenutku u studiji faze 2. Međutim, brojke dolaze iz odvojenih ispitivanja s različitim učesnicima, početnim tjelesnim težinama, rasponima BMI, metodama povećanja doze, statističkim pretpostavkama i geografskim populacijama.

Učesnici UBT251 studije imali su prosječnu početnu težinu od 92,2 kilograma i prosječni BMI od 33,1 kg/m². Poređenja radi, učesnici u kasnijoj studiji TRIUMPH-1 faze 3 koja je primjenjivala retatrutide imali su prosječnu početnu težinu od 112,7 kilograma i prosječni BMI od 40,0 kg/m². Rezultati u tako različitim studijama ne mogu se tretirati kao direktno poređenje.

Količina dostupnih informacija o sigurnosti je također vrlo različita. Objavljeni rezultati UBT251 studije o gojaznosti trenutno potiču od 205 učesnika liječenih 24 sedmice. Retatrutid je procijenjen u nekoliko dužih ispitivanja faze 3 i na mnogo većoj populaciji učesnika.

Stoga, najtačnije tumačenje nije da je UBT251 pobijedio retatrutid, već da je pokazao rani signal efikasnosti dovoljno snažan da opravda ozbiljan globalni razvoj.

Gdje bi se UBT251 mogao razlikovati

Buduća vrijednost UBT251 zavisiće od više od njegovog najvećeg procenta gubitka težine. Nekoliko oblasti može odrediti da li može uspješno da se takmiči:

Podnošljivost

Gastrointestinalni efekti ostaju uobičajeni kod lijekova na bazi inkretina. Kandidat koji omogućava značajan gubitak težine uz manje prekida uzimanja, lakše povećanje doze ili manje mučnine i povraćanja mogao bi ponuditi važnu praktičnu prednost.

Kontrola glukoze

Rani rezultati UBT251 za dijabetes tipa 2 ukazuju na značajno snižavanje HbA1c. Buduće studije će razjasniti da li njegova receptorska ravnoteža pruža prednosti ljudima kojima je potrebno i smanjenje težine i jača kontrola glikemije.

Sastav tijela

Veliko smanjenje tjelesne težine može uključivati ​​i masno tkivo i nemasno tkivo. Buduća istraživanja će morati ispitati koliki dio smanjenja težine dolazi od visceralne masti, potkožne masti i nemasne mase.

Kardiovaskularni, jetreni i bubrežni ishodi

Trostruki agonisti mogu uticati na trigliceride, holesterol, masnoću u jetri, upalu i krvni pritisak, pored tjelesne težine. Bit će potrebne studije dugoročnih ishoda kako bi se utvrdilo da li se ove promjene prevode u manji broj kardiovaskularnih, bubrežnih ili jetrenih događaja.

Izdržljivost

Učesnici UBT251 faze 2 nisu dostigli plato težine u 24. sedmici. Duže liječenje moglo bi dovesti do dodatnog gubitka težine, ali konačni plato, održavanje težine nakon prekida i dugoročno pridržavanje terapije ostaju nepoznati.

Šta se dešava sljedeće?

Kompanija United Laboratories izjavila je da u Kini uvodi UBT251 u razvojnu fazu 3. Novo Nordisk također provodi globalni klinički razvoj, uključujući međunarodnu studiju o gojaznosti, a daljnji podaci se očekuju 2027. godine. Novo u svom programu trenutno navodi UBT251 kao aktivni trostruki agonist za gojaznost.

Važna buduća pitanja uključuju:

• Hoće li se efikasnost kineske faze 2 reproducirati u široj međunarodnoj populaciji?
• Kako će se UBT251 ponašati tokom 52, 68 ili 80 sedmica?
• Hoće li njegova podnošljivost ostati povoljna u većim ispitivanjima?
• Po čemu se njegov profil aktivacije receptora razlikuje od retatrutida?
• Može li poboljšati komplikacije povezane s gojaznošću osim gubitka težine?
• Hoće li se na kraju provesti direktno poređenje s drugim lijekom za naprednu gojaznost?

Dok se na ta pitanja ne odgovori, UBT251 treba smatrati obećavajućim kandidatom za istraživanje, a ne utvrđenom zamjenom za postojeće ili lijekove u kasnoj fazi razvoja.

Konačna perspektiva

UBT251 predstavlja važan napredak u sljedećoj generaciji istraživanja metaboličkih peptida. Postizanje prosječnog gubitka težine do 19,7% u 24 sedmice je ohrabrujući rezultat Faze 2, posebno zato što učesnici još nisu dostigli jasan plato.

Međutim, retatrutid ostaje vodeći u kliničkom razvoju. U studijama pretilosti faze 3 doveo je do smanjenja težine većeg od 28% i prikupio je znatno više podataka o dugoročnoj efikasnosti i sigurnosti.

Stoga, slika koja se pojavljuje nije "zbogom retatrutide". Umjesto toga, UBT251 pokazuje da bi polje trostrukih agonista uskoro moglo sadržavati nekoliko naučno različitih konkurenata.

Sljedeća faza razvoja lijekova za gojaznost neće biti odlučena jednim glavnim brojem o gubitku težine. Dugoročna sigurnost, podnošljivost, metabolički ishodi, dostupnost i učinkovitost u različitim populacijama pacijenata u konačnici će odrediti koji će trostruki agonisti postati uspješni tretmani.

Odricanje odgovornosti za medicinska i istraživačka pitanja:
UBT251 i retatrutid su kandidati za istraživačke lijekove. Nijedan od njih ne bi trebao biti predstavljen kao odobreni lijek niti korišten izvan propisno odobrenih kliničkih istraživanja. Ovaj članak služi samo za naučne i industrijske informacije i ne predstavlja medicinski savjet. Retatrutid trenutno nije odobren od strane FDA ili neke druge regulatorne agencije za javnu upotrebu.